供稿、供图：新葡萄8883官网AMG    编辑：田柳

2024年1月3日，新葡萄8883官网AMG梁建华教授课题组在抗败血症药物研究中取得重要进展，设计合成了基于天然骨架二苯乙烯类sEH抑制剂并用于治疗败血症，其中最优化合物70P (FZQ-21) 能够在小鼠体内有效抑制sEH酶水解活性并显著提高小鼠败血症模型的总生存率。相关成果发表以Discovery of a Novel Lead Characterized by a Stilbene-extended Scaffold against Sepsis as Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors为题发表于期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

图1 化合物70P（FZQ-21）

败血症，也称为细胞因子风暴或炎症风暴，是由细菌、病毒等微生物引发的全身炎症反应。特点是发病率高，病死率高，治疗费用高。在新冠肺炎大流行期间，一些患者死于细胞因子风暴诱导的败血症，导致多器官衰竭。

尽管地塞米松在抗败血症中具有良好的药效，但由于其引发的骨质疏松、动脉粥样硬化等副作用，临床应用受到限制。因此，开发治疗败血症的新靶向药物至关重要。据报道，在脂多糖（LPS）诱导的小鼠败血症模型中，一些含有金刚烷骨架的sEH抑制剂可以通过抑制sEH延缓死亡时间，但是无法逆转败血症小鼠最终的死亡情况。尽管其能力有限，但这些研究表明，sEH可能是对抗败血症的一个有前途的靶点。

我们基于天然骨架二苯乙烯类先导化合物11D的构效关系进行设计优化，开发了一类新的sEH抑制剂，提升了酶水平的抑制活性，但对小鼠败血症模型没有明显效果。分子对接研究表明，延伸骨架后的化合物70P可以占据更多的靶蛋白空腔通道。体内量效实验表明，给药剂量在0.5 mg/kg到5 mg/kg范围内 70P均能够降低败血症诱导的小鼠死亡率，显著提高总生存率，而临床在研sEH抑制剂药物EC-5026在5 mg/kg时没有显示出疗效。此外，70P减少了败血症小鼠肝脏中的炎症因子水平，这可能是由70P在肝脏中的蓄积所促进的。

图2 化合物70P（FZQ-21）结合模式

图3 70P（FZQ-21）、71P、74P和EC-5026治疗后败血症模型小鼠的存活曲线

总之，我们的研究表明，二苯乙烯类化合物70P（FZQ-21）可能是通过靶向sEH酶达到治疗败血症的作用，其可能是全身性炎症的潜在候选药物。目前正在进行进一步的研究，以探索其在治疗其他的急性炎症方面的治疗潜力。

附作者简介：

第一作者：新葡萄8883官网AMG的硕士生冯自强和博士生丁静，以及广州琶洲实验室的博士后朱旻桢。

通讯作者：梁建华，新葡萄8883官网AMG教授，医药分子科学与制剂工程工信部重点实验室副主任，研究兴趣为重大疾病相关的新药创制；于明加，新葡萄8883官网AMG预聘助理教授，研究兴趣为药物的智能设计；朱心红，杰青，琶洲实验室脑疾病与健康研究中心主任，研究兴趣为精神疾病发病机制和干预。

本研究受到科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目（2022ZD0211700）、国家自然科学基金面上项目(21878022)资助。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523423010802

（审核：王振华）