供稿、供稿：新葡萄8883官网AMG  编辑：段凯龙

2023年3月1日15：00，应新葡萄8883官网AMG梁建华教授邀请，中国中医科学院郭娟研究员做客新葡萄8883官网AMG“21世纪学科前沿”系列讲座，为我院广大师生带来题为“植物天然产物合成生物学研究”的精彩学术报告。本次报告以腾讯会议线上的方式进行，由于明加特别副研究员主持，学院师生共40余人参加。

图1. 郭娟研究员作学术报告。

植物提取在我国有着悠久的历史，近现代科学技术的进步使得植物提取行业逐渐向着工业化发展，青蒿素的发现，挽救了数百万疟疾患者的生命，是植物提取发展的一个里程碑。天然产物作为生物活性物质和药物发现的重要源泉，拥有巨大的应用潜力和广阔的市场前景。基于此背景，郭娟教授深入介绍了植物天然产物在合成生物学中的研究策略和研究挑战。郭娟研究员首先介绍了丹参酮生物合成途径解析及其合成生物学研究的工作。丹参主要包括两大类成分，分别是脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的丹酚酸类化合物。基于萜类化合物共同的生物合成途径，通过酶修饰，得到具有更高活性的小分子化合物。首先比较转录组，对丹参酮生物合成途径基因进行筛选，选出同时符合表达上调和根中高表达基因，将其作为候选基因，在酵母中对其进行表达和功能研究，对其进行体内/体外功能研究得到了能够催化C环芳构化和羟基化的细胞色素P450基因。郭娟研究员研究团队对12种植物系统进化分析、基因扩张收缩分析，P450可以催化丹参酮五元呋喃环形成。同时对P450蛋白质工程进行改造，通过同源建模和分子对接分析筛选关键氨基酸位点，突变获得催化效率显著提升的CYP76Ahs突变体蛋白，功能整合的突变体可以在酵母中高效合成丹参酮前体。

图2. 二萜功能前体的解析。

随后郭娟研究员向我们介绍了我国自主研发的抗肿瘤新药——KH617合成生物学生产的研究工作。对其合成途径元件进行筛选，得到两个高效的催化元件，随后在酿酒酵母中提高前体供给、提高辅因子供给、进行完整代谢途径整合、关键酶多拷贝整合，得到高产的KH617工程菌，在200 L发酵罐中试，两相发酵有机相中含量高达105 g/L，KH617产量达10.15 g/L。发酵产物相较植物提取含量高、纯度高。对来源于酵母以及三种不同植物的13个基因整合，最终产量平均达50-60 g/L，建立纯化方法分离纯度达99%。KH617制备的注射剂（冻干试剂）对晚期实体瘤患者尤其是成人弥漫性胶质瘤具有显著疗效。

在报告会交流环节中，参会师生就报告内容与郭娟研究员进行了深入细致的探讨，交流气氛热烈，参会师生收获颇丰。郭娟研究员对讲座进行总结，提出了一些思考以及可行方案：小分子化合物中药活性成分多，但其合成途径不清晰，未来可以从共表达、系统进化、基因扩张、基因簇、数据库、软件等进行预测和分析研究，基于结构的理性设计对元件进行改造利用。

图3. 郭娟研究员与于明加特别副研究员进行学术交流。

主讲嘉宾简介：

郭娟，博士毕业于中国科学院武汉植物园，中国中医科学院中药资源中心研究员，博士生导师。国自然优青、万人计划领军人才、青年岐黄学者，曾获北京东城优秀青年人才、中华中医药学会中青年创新人才荣誉称号。主要研究方向包括：1.药用植物活性成分生物合成及调控；2.药用植物代谢工程研究；3.天然产物合成生物学及发酵工程；4.修饰酶结构与作用机制及其分子设计与进化等。在PNAS、Nature communication等学术期刊发表论文60余篇，授权专利10余项, 相关研究成果获中国中医科学院科学技术奖一等奖、获中国药学会科学技术一等奖、获中国自然资源学会青年科技奖。

（审核：陶军）